Позвоните нам:

(495) 739-73-72, (495) 981-67-34 Красногорск, ул. Павшинская, д. 2
Время работы с 9:00 до 20:00 (схема проезда)

Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С

Записаться на прием Задать вопрос

Авторы: В.В. Горбаков, А. И. Хазанов, Н. П. Блохина, И. В. Маев, О. Н. Румянцев, Н. Л. Тордия, А. В. Каршиева

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ, Москва, Россия
Московский государственный медико-стоматологический университет, Россия

Скачать текст исследование в формате PDF

Обследованы 136 пациентов, у которых одновременно выявлены HВsAg и anti-HCV. Всем проводили полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включая определение HBV-ДНК и НСV-РНК методом полимеразной цепной реакции.

У пациентов с одновременным выявлением HВsAg и anti-HCV частота обнаружения HBV-ДНК составила лишь 7%, тогда как НСV-РНК - 84%. То есть у подавляющей части пациентов в момент обследования имелась только репликация НСV. У пациентов с хроническим гепатитом В (ХГ В) после инфицирования НСV HBV-ДНК и НСV-РНК одновременно выявлялись у 42% пациентов, у 33% - только НСV-РНК, у 25% - только HBV-ДНК. Это свидетельствует о том, что инфицирование НСV пациентов с ХГ В спустя 1,5-2 года приводит к стойкому исчезновению из сыворотки крови того или иного вирусного генома более чем у половины пациентов, причем наиболее часто обнаруживается элиминация HBV-ДНК. Однако окончательные выводы о течении сочетанной HBV- и HCV-инфекции могут быть сделаны только на основании результатов исследований на большем количестве пациентов.

Увеличение числа вирусных агентов, вызывающих гепатит, появление в последние годы новых возможностей их диагностики и учащение случаев поливирусных заболеваний заставляют более пристально взглянуть на проблему смешанной инфекции [1, 2, 3].

Среди различных сочетаний возбудителей, вызывающих вирусный гепатит (ВГ), на первое место выходит смешанная HBV/HCV-инфекция [2, 4, 5]. Подобное сочетание диагностируется как при острой, так и при хронической инфекции [2, 6, 7, 8]. Особенно часто такие заболевания стали наблюдаться в последние 5-6 лет, когда начался рост заболеваемости наркоманиями.

Примерно у 10-20% пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (HBV), выявляется НСV-инфекция. У пациентов с наличием anti-НСV в 2-10% случаев обнаруживаются маркеры HBV [2, 9]. При анализе этиологической структуры заболеваемости ВГ в России и за рубежом на долю HBV/HCV-инфекции, по данным разных авторов, приходится от 3 до 26,3%, а у лиц, употребляющих наркотики, — до 45% [2, 8]. Нередко определение «ведущей» инфекции представляет значительные трудности.

При смешанной хронической HBV/НСV-инфекции относительно редко можно обнаружить сразу два исследуемых вирусных генома, что, по мнению многих авторов, связано с феноменом вирусной интерференции [2, 4, 5, 9]. При этом возникают как ситуации взаимного ингибирования двух геномов [10-15], проявляющиеся впоследствии изолированным доминированием одного из них, так и единичные случаи полного самоизлечения, когда оба маркера вирусной репликации (HBV-ДНК и НСV-РНК) перестают определяются [2]. С другой стороны, имеются данные, свидетельствующие о кумулирующем эффекте при инфицировании двумя вирусами, приводящем к более быстрому прогрессированию патологического процесса в печени, чем при моноинфекции [8, 9, 16, 17].

Неоднозначны и противоречивы представления о доминирующей активности вирусов при сочетанной HBV/HCV-инфекции. Данные одних авторов свидетельствуют о том, что ведущая роль в патогенезе активного гепатита у большинства пациентов с комбинированной HBV/НСV-инфекцией принадлежит HCV [5, 6, 18, 19, 20, 21]. В работах других авторов, напротив, доминирующая роль отводится HBV [17, 22]. Частота выявления НСV-РНК у пациентов с HBV/HCV-инфекцией зависит также от состояния системы НВе/анти-НВе. НСV-РНК гораздо чаще встречается у НВеАg-негативных пациентов, чем у НВеАg-позитивных [2, 15].

Таким образом, возникают серьезные трудности в установлении ведущей вирусной инфекции, а литературные данные, касающиеся естественного течения сочетанных вирусных гепатитов В и С, являются весьма противоречивыми и требуют дальнейшего детального изучения.

Материал и методы исследования

Обследованы 136 пациентов, у которых одновременно выявлены HВsAg и anti-HCV. Анализировали пол, возраст и длительность болезни. Особо изучался анамнез заболевания с целью установления точного времени инфицирования вирусами.

У большинства пациентов, несмотря на тщательное анамнестическое обследование, невозможно было определить последовательность инфицирования HBV и НСV. Во всех случаях проводили полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включая определение HBV-ДНК и HCV-РНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), в том числе у части пациентов — количественное.

Из общей группы особо выделены 12 пациентов (средний срок болезни — 5,7±1,3 года) с морфологически и вирусологически доказанным хроническим гепатитом В (ХГ В), у которых на определенном этапе заболевания произошло инфицирование HCV. В последующие 1,5-2 года за больными осуществлялся клинико-биохимический и вирусологический мониторинг. Результаты наблюдения за этими пациентами представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования

В качестве группы сравнения обследованы 67 бессимптомных НВsAg-носителей (отсутствие клиники заболевания, нормальная активность аминотрансфераз), отобранных методом случайной выборки, с целью выявления у них репликативной активности HBV-инфекции.

Результаты исследования

Данные о частоте выявления HBV-ДНК и НСV-РНК у пациентов с сочетанной инфекцией (HВsAg и anti-HCV) представлены в табл. 1.

Как следует из данных табл. 1, у пациентов с одновременным выявлением HВsAg и anti-HCV частота обнаружения HBV-ДНК составляла лишь 7±2%, тогда как НСV-РНК - 84±3%. То есть у подавляющей части пациентов этой группы в момент обследования имелась только репликация HCV.

Таблица 1. Частота выявления HBV-ДНК и НСV-РНК у пациентов с сочетанной инфекцией, % (p±mp)

Лабораторный показатель

HВsAg + anti-HCV, n=136

HBV-ДНК

7±2

НСV-РНК

84±3

Неожиданными оказались результаты вирусологического обследования HВsAg-носителей. У 64% лиц данной группы в сыворотке крови обнаруживалась HBV-ДНК.

Данные о соотношении частоты выявления HBV-ДНК и НСV-РНК у 12 пациентов с ХГ В спустя 1,5-2 года после инфицирования HCV представлены на рис. 1.

Как следует из данных рис. 1, после инфицирования HCV оба маркера репликации выявлялись в 42% случаев. У 33% пациентов определялась только HCV-РНК, у 25% - только HBV-ДНК.

Результаты данного наблюдения свидетельствуют, что инфицирование HCV при ХГ В спустя 1,5-2 года приводит (по всей вероятности, в результате вирусной интерференции) к стойкому исчезновению из сыворотки крови того или иного вирусного генома более чем у половины пациентов. Причем чаще всего обнаруживается элиминация HBV-ДНК.

В табл. 2 представлена динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов с ХГ В на фоне присоединения ХГ С. Из данных табл. 2 следует, что треть пациентов с ХГ В до инфицирования HCV была НВеАg-позитивной. В результате инфицирования HCV и развития ХГ С количество НВеАg-позитивных пациентов уменьшилось до 16,7±11,2%, что заставляет предположить возможность индуцирующего влияния HCV на сероконверсию по НВеАg.

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей у больных хроническим гепатитом В на фоне присоединения хронического гепатита С (n=12)

Клинико-лабораторные показатели

До инфицирования HCV

После инфицирования HCV

Продолжительность заболевания, лет

5,60±0,63

1,70±0,47

HBV-ДНК, %

100,0

66,7±14,2

НВеАg, %

33,3±14,2

16,7±11,2

Активность АлАТ, ед./л

129,0±3,2

78,0±1,3

Отмечалось снижение активности АлАТ, а также некоторое (возможно, субъективное) улучшение общего состояния. То есть складывается впечатление, что инфицирование HCV пациентов с ХГ В приводит к снижению активности патологического процесса.

Данные рис. 2 и 3 демонстрируют клинические примеры, подтверждающие содержание рис. 1 и табл. 1 и 2.

Рис. 2. Подавление репликации НСV-РНК на фоне противовирусной терапии у больного М.

 

Рис. 3. Индуцированная НСV-инфекцией сероконверсия НВеАg у больного М.

В последние годы появилась возможность количественного определения HBV-ДНК и НСV-РНК методом ПЦР. На рис. 4 приведено клиническое наблюдение, демонстрирующее количественную динамику HBV-ДНК и НСV-РНК у пациента с хроническим микст-гепатитом на фоне специфической терапии. Как следует из данных рис. 4, терапия интерфероном aпривела к элиминации HBV из сыворотки крови, а дополнительное назначение 1000 мг/сут рибавирина спустя 6 мес от начала лечения способствовало подавлению репликации HCV.

Рис. 4. Динамика концентрации HBV-ДНК и НСV-РНК на фоне противовирусной терапии

Обсуждение результатов исследовния

Явное учащение случаев сочетанных вирусных инфекций (HBV+HCV) требует более тщательной расшифровки взаимоотношения этих вирусов. К сожалению, в большинстве публикаций, посвященных вопросам сочетанных инфекций, не рассматривается характер патологического процесса в печени (острый или хронический), не изучается последовательность инфицирования вирусами, а факт микст-инфекции устанавливается на основании выявления маркеров гепатитов методом иммуноферментного анализа. Безусловно, сочетанную HBV/HCV-инфекцию необходимо рассматривать по крайней мере в четырех патогенетических вариантах:

  1. острый вирусный гепатит С (ОВГ С), развившийся на фоне ХГ В;
  2. манифестация ОВГ В на фоне ХГ С;
  3. вариант ХГ С + ХГ В;
  4. редкую, но теоретически возможную ситуацию, когда имеется ОВГ С + ОВГ В.

Данные табл. 1 свидетельствуют, что у большинства пациентов с «сочетанной» инфекцией (НВsAg + anti-HCV), где последовательность заражения не была определена, выявляется репликация только HCV. Логично предположить, что на начальном этапе болезни, обусловленной сочетанной инфекцией, имеет место репликация обоих вирусов. Однако в последующем подавляется репликация одного из вирусов, чаще HBV. Длительное наблюдение за 12 больными ХГ В, у которых на определенном этапе болезни происходит инфицирование HCV и развивается ХГ С (рис. 1), подтверждает данное предположение.

Интересны данные J. Crespo и соавт. (1997), исследовавших концентрацию HBV-ДНК и НСV-РНК у пациентов с моно- и сочетанной инфекцией (табл. 4).

Как следует из представленных данных, концентрация HBV-ДНК и НСV-РНК при микст-гепатитах в несколько раз ниже, чем при моноинфекции. Данное наблюдение также позволяет сделать вывод о взаимном редуцирующем влиянии двух вирусов.

Анализируя данные табл. 2, нельзя не обратить внимания на тот факт, что у половины больных НВеАg-позитивным ХГ В спустя 1,5-2 года после инфицирования HCV происходит сероконверсия. Конечно, в ряде случаев она может быть спонтанной, однако клиническое наблюдение (рис. 2) свидетельствует, что по крайней мере у части пациентов сероконверсия может быть индуцирована HCV.

Практически отсутствуют литературные данные о подходах к терапии данной группы пациентов. Следуя формальной логике, больным с хронической HBV/HCV-инфекцией следует назначать тройную терапию (интерферон + рибавирин + ламивудин), рассчитывая на одновременное подавление репликации обоих вирусов. Однако, анализируя представленные данные, возникает вопрос: стоит ли спешить с лечением ВГ С, если HCV-инфекция сама по себе способствует подавлению в большинстве случаев репликации HBV? Наконец, может быть, данной группе больных целесообразно назначать на 1-3 мес. интерферон (как это было в приведенном клиническом наблюдении), а затем в зависимости от темпов снижения концентрации HBV-ДНК и НСV-РНК подключать либо рибавирин, либо ламивудин.

Вопрос об оптимальной терапии хронических микст-гепатитов не решен, в литературе он практически не обсуждается и требует тщательного изучения.

Таблица 4. Концентрация HBV-ДНК и НСV-РНК при моноинфекции и микст-гепатите HBV/НСV

Геном

Моноинфекция

Микст-гепатит HBV/НСV

HBV-ДНК, пг/мл

66,4

11,5

НСV-РНК, с/мл

37,0

5,5

Выводы

  1. В большинстве случаев так называемых хронических микст-гепатитов (HВsAg + anti-HCV) наблюдается только репликация HCV.
  2. Большинство (64%) бессимптомных HВsAg-носителей являются потенциальными больными хроническим гепатитом В и нуждаются в длительном динамическом наблюдении.
  3. Доказанное инфицирование HCV больных ХГ В более чем в половине случаев приводит к подавлению репликации одного из вирусов, чаще HBV.
  4. HCV-инфекция может индуцировать сероконверсию HBeAg.
  5. Решение вопроса об адекватной терапии хронических микст-гепатитов облегчает исследование концентрации вирусов в сыворотке крови в динамике.
  6. Окончательные выводы о течении сочетанной HBV- и HCV-инфекции могут быть сделаны только на основании результатов исследований на большой выборке пациентов.

Литература

  1. Арямкина О. Л., Климова Н. Н., Коваленко Е. Н., Савоненкова Л. Н., Савоськин А. Н. Клиническая характеристика больных диффузными хроническими заболеваниями печени вирусной HBV- и НСV-этиологии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2001; 1 (Прил.12):5.
  2. Шкурко Т. В. Клинико-диагностические особенности смешанной HBV/ НСV-инфекции у взрослых. Автореф дис; 1998.
  3. Горбаков В. В., Блохина Н. П., Хазанов А. И., Румянцев О. Н., Маев И. В., Тордия Н. Л., Каршиева А. В. Частота обнаружения HBV-ДНК в сыворотке крови «HBsAg-носителей» и больных с одновременным выявлением анти-HCV и HBsAg. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2001; 1 (Прил.12):9.
  4. Жданов К. В., Лобзин Ю. В., Мукомолов С. Л., Кошиль О. И., Чирский В. С., Бацков С. С., Бельгесов Н. В. Клинико-лабораторные и морфологические исследования при субклинических формах инфекции вирусами гепатита В и С у лиц молодого возраста. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 1996; 4 (Прил.3):174.
  5. Заика Г. Е., Гилева Р. А., Захарова Е. В., Машерская Г. П., Миничев В. П., Поволоцкая Л. М. Клинико-биохимические различия гепатитов С и С+В в острой и хронической стадии. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2001; 1 (Прил.12):11.
  6. Корочкина О. В., Соболевская О. Л. Вирусспецифическая Т-лимфоцитарная реакция в прогнозировании угрозы хронизации микстгепатита В+С. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 1996; 4 (Прил.3): 178.
  7. Минушкин О. Н., Румянцев О. Н. Особенности течения хронических гепатитов, ассоциированных с сочетанной инфекцией вирусами В и С. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2001; 1 (Прил.12):41.
  8. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М: ГЭОТАР Медицина; 1999.
  9. Хазанов А. И., Логинов А. Ф., Цырик В. А., Скворцов С. В., Самоходская Л. М., Михайлов М. И. Острый вирусный гепатит В на фоне хронического гепатита С, протекавший с клинически выраженной сероконверсией в момент появления анти-HBe и анти-HBs. Рос мед вести 1998; 2:65-9.
  10. Koike K., Yasuda K., Yotsuyanagi H., et al. Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses B and C. J Med Virol 1995; 45:236-9.
  11. Crespo J., Lozano J. L., Carte B., et al. Viral replication in patients with concomitant hepatitis B and C virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997; 16:445-51.
  12. Okhawa K., Hayashi N., Yuki N., et al. Long term follow-up of hepatitis B virus and hepatitis C virus replicative levels in chronic hepatitis patients coinfected with both viruses. J Med Virol 1995; 46:258-64.
  13. Tsai J. F., Jeng J. E., Ho M. S., et al. Independent and additive effect modification of hepatitis C and B viruses infection on the development of chronic hepatitis. J Hepatology 1996; 24:271-6.
  14. Huang E. J., Wright T. L., Lake J. R., et al. Hepatitis B and C coinfections and persistent hepatitis B infection: Clinical outcome and liver pathology after transplantation. Hepatology 1996; 23:396-404.
  15. Serfaty L., Chazouilleres O., Poujol-Robert A., et al. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: Results of a case-control study. Hepatology 1997; 26 (3):776.
  16. Institute of Liver Studies, Kings College Hospital, London, UK. Hepatitis Central, HBV+ HCV=HCC? Gut 1999; 45:168-9.
  17. Zarski J. P., Bohn B., Pawlotsky J. M., et al. J Hepatology 1998; 28:27-33.
  18. Liaw Y. F., Tsai S. L., Chang J. J., et al. Displacement of hepatitis B virus by hepatitis C virus as the cause of continuing hepatitis. Gastroenterology 1994; 106:1048-53.
  19. Mimms L. T., Mosley J. W., Hollinger B. F., et al. Effect of concurrent acute infection with hepatitis C virus on acute hepatitis B virus infections. Br Med J 1993; 307:1095-7.
  20. Sato S., Fujiyama S., Tanaka M., et al. Coinfection of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B infection. J Hepatology 1994; 21:159-66.
  21. Tsai S. L., Liaw Y. F., Yeh C. T., et al. Cellular immune responses in patients with dual infection of hepatitis B and C virusese: Dominant role of hepatitis C virus. Hepatology 1995; 21:908-12.
  22. Sheen I. S., Liaw Y. F., Chu C. M., et al. Role of hepatitis C virus infection in spontaneous hepatitis B surface antigen clearance during chronic hepatitis B infection. J Infect Dis 1992; 165:831-4.
Как проехать в клинику: